> 특별기고

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• 2000년 초 인간유전체사업(Human Genome Project)의 결과로 인간은 약 3만개 가량의 유전자를 가진다고 알려졌으며 특히 인간의 질병유발과 관련되는 유전자는 약 2천개 정도로 알려져 있다. 이후의 연구는 이러한 질병관련 유전자와 이들 유전자로부터 생성되어지는 단백질의 역할과 기능을 밝히는데 집중되고 있다. 그중에서도 질병관련 유전자와 관련 단백질의 역할을 밝히고 기능을 제어 할 수 있는 ‘물질(화합물)’의 개발이 현대 신약개발연구 및 Chemical Biology의 중심이 되고 있다. 이러한 요구에 부응하여 바이오 및 신약개발연구의 씨앗이 될 수 있는 생리활성 저분자 화합물을 범국가적으로 확보·관리해 국내 산학연 연구자가 공동으로 활용하기 위한 목적으로 한국화합물은행이 지난 2000년에 출범했으며 15년간 약 40만종의 다양한 화합물을 확보해 국내 연구자들에게 제공하고 있다. 국내 신약개발 및 바이오연구자들이 한국화합물은행을 보다 효율적으로 이용할 수 있도록 한국화합물은행의 운영과 화합물의 보유 및 활용현황에 대해 소개하고자 한다.
  
  
• 한국화합물은행의 주요 업무

• 표 1. 한국화합물은행 주요업무 내용

  화합물 라이브러리 확보	고수준 신약소재 화합물 확보(약물성, 다양성, 독창성 우수 화합물) · 성과물기탁: "공동관리규정" 제25조13항에 의한 연구성과물 의무기탁 · 국내전문가 위탁합성: 국내 합성전문가 활용 화합물 위탁합성 의뢰 · 해외구매: 특수 골격구조 화합물 외국 vendor로부터 구매 확보 · 해외 위탁합성: 해외 합성전문기관(CRO)에 특정구조 화합물 위탁합성의뢰
  약효시험 활용지원	범국가적 공동활용 지원시스템 구축(편리, 정확, 신속지원) · 신약개발 및 바이오 연구를 위한 약효시험(HTS) 활용지원 · 작용점별, 목적별 Focused 라이브러리 구축 제공 · 분자설계기술 활용 화합물 선별, 구조·활성 분석정보 제공 · 연구효율성 제고 및 연구자 편의 극대화 운영지원우수성
  DB구축 및 정보제공	화합물 구조·활성 통합정보 시스템 구축(예측, 선별, 통합정보제공) · 축적된 화합물 구조·활성 데이터 400만건 가공/분석한 화학정보학 DB 구축 · PubChem, ChEMBL DB 연계 활성 예측시스템 구축 · 가상탐색 및 분자모델링을 통한 SAR 분석 지원 · 웹기반 화합물 구조·물성·활성 통합정보 시스템 구축

• 고수준 신약소재 화합물 확보
  현재 한국화합물은행은 국내외에서 수집된 분자량 1,000 이하의 생리활성 화합물 및 단일성분 천연물로 구성된 약 40만종의 화합물을 보유하고 있다. 보유화합물은 국내 신약개발 연구과정에서 창출된 양질의 합성 화합물 위주로 구성돼 있으며 해외 판매기관(ChemDiv, Enamine, ChemBridge 등)에서 구매한 화합물도 포함되어 있다. 수집된 화합물은 LC-MS 분석을 통해 순도와 분자량을 확인한 후, HTS에 활용하기 위해 일정량을 DMSO에 녹인 후 2D-바코드가 장착된 매트릭스 튜브로 옮겨 -20℃로 유지되는 화합물 자동관리시스템에 저장되어 보관된다. 원시료는 -5℃ 저온저장고에 보관된다. 모든 마스터 튜브화합물은 공기중 산소에 의한 산화방지를 위해 건조 질소로 충전해 보관되고 있다. 구조 및 물성관련 모든 정보는 DB화 되어 체계적으로 관리되고 있다. 보유화합물중 구매로 확보한 화합물의 구조는 홈페이지에 공개되어 있으며 구조검색도 가능하다. (홈페이지/고객광장/구매화합물검색)
•                   그림 1. 한국화합물은행 화합물 관리체계
                    
• 약효시험용 화합물 활용지원
  약효시험 활용자의 편의를 위해 한국화합물은행이 보유하고 있는 40만종의 화합물은 화합물 골격구조별, 적용 타겟별, 활성종류별로 소규모(수천종 규모)의 선별 화합물라이브러리(focused library)로 분류돼 제공된다(표1 참조). 또한 신청자가 타겟 단백질의 구조를 제공할 경우 한국화합물은행의 가상탐색 및 분자설계 기술을 활용해 사용자의 타겟에 최적화된 화합물을 선별하여 제공하고 있다. Hit 화합물에 대한 구조제공시에 LC-MS 분석에 의한 순도 및 분자량 검증자료를 기본적으로 제공하고 있으며 Hit 화합물 관련정보(유도체정보, 약물성 예측정보, off-target 정보)도 함께 제공하고 있다. 또한 한국화합물은행은 2014년 화합물관리 및 선별 자동화 장비(미국 Brooks사, SampleStore-II)를 도입해 그동안 제한적이었던 유도체 화합물 반출 속도를 획기적으로 개선(시간당 1,200종 Auto Cherry-Picking 가능)하여 약효시험기관에 신속하게 화합물을 제공하고 있다.
• 표 2. 한국화합물은행 제공 라이브러리 종류

  Library 종류	화합물 수	공급량(농도)	라이브러리 구성
  전체 Library	400,000	5mM, 5uL	전체 화합물 Library
  대표 Library	8,400	5mM, 5uL	전체 화합물을 대표하는 라이브러리, 순도 및 분자량 검증(LC-MS), 기탁/구매분리구성(2014.8 신규구성)
  임상화합물 Library	2,300	5mM, 5uL	임상 I-III상 단계 화합물 및 승인 약물(Clinically Active Compounds)
  Kinase Library	3,200	5mM, 5uL	분자모델링 방법(docking)을 적용하여 kinase 타겟의 active site에 결합할 가능성이 높은 화합물
  Fragment Library	1,000	5mM, 5uL	분자량 300이하 화합물라이브러리 순도 및 분자량 검증(LC-MS)
  천연물 Library	1,200	5ug/mL	단일성분천연물 및 천연물 유사골격(natural product like) 구조의 화합물
  PPI Library	10,000	5mM, 5uL	Protein-protein interaction 관여 예상 화합물, 선별구매 화합물
  GPCR Library	10,000	5mM, 5uL	GPCR binding 예상 화합물, 선별구매 화합물
  PharmaCore Collection	요청개수	5mM, 5uL	요청타겟에 대하여 분자설계로 선별 구성한 화합물

• DB구축 및 정보제공
  한국화합물은행은 지난 15년 동안 600여 개의 약효검증시험에 500만종 이상의 화합물을 제공했으며 그 결과로 확보된 약효시험결과를 축적하고 있다. 한국화합물은행은 보유하고 있는 방대한 양의 약효시험 데이터를 가공, 분석해 화합물데이터 통합정보 시스템인 ‘화합물 구조-약효 통합정보시스템‘ 구축을 완료했다(Korea Chemical Bank Compound Information System, K-CIS). K-CIS는 세계적으로 잘 알려진 의약화학 데이터베이스인 PubChem, ChEMBL의 데이터 양에는 미치지 못하지만 화합물의 ‘활성 데이터’와 ‘실물화합물’을 동시에 제공하는 유일한 의약화학 DB로서 차별성을 갖고 있다. 또한 K-CIS는 ChEMBL DB와 연계하여 신규 합성화합물의 작용점 또는 약효 예측이 가능하다. 웹을 기반으로 한 화합물 구조-물성-활성 통합정보 시스템의 구축이 완료되면 단계적으로 연구자들에게 공개할 예정이다.
  
  
• 한국화합물은행 활용성과
• 한국화합물은행은 매년 100개 이상의 국내 산학연 약효시험검색 프로젝트에 40만개 이상의 화합물을 제공하고 있으며 누적 제공 화합물 수는 500만종에 이른다.
  
• 표 3. 최근 3년간 화합물 활용현황 (2013~2015.11)

  연도	활용과제 건수(신규)	활용화합물 개수	Hit 선정개수
  2013	97건(39건)	201,248개	412종
  2014	122건(68건)	414,185개	293종
  2015	125건(58건)	462,925개	(200종)

• 기탁된 화합물의 활성이 약효시험기관에서 수행한 약효시험을 통해 확인되면 기탁자에게도 결과가 통보된다. 이를 토대로 기탁자와 활용자들이 공동연구를 수행하도록 권장하고 있다. 한국화합물은행의 화합물을 이용한 약효시험에서 매년 수백종의 Hit 화합물이 도출되고 있으며, 이 결과를 바탕으로 매년 여러 건의 신약후보물질 개발연구가 파생되고 있다. 한국화합물은행에서 파생된 신약후보물질은 국내외 제약기업에 활발하게 기술이전 되고 있다(표 4). 대표적 성과로는 ‘항암제 후보물질 개발(2015)’, ‘바이러스치료제 후보물질 개발(2014)’, ‘녹내장치료제 후보물질개발(2013)’, ‘비만·당뇨치료제 후보물질 개발(2012)’, ‘신개념 골다공증치료제 후보물질 개발(2011)’ 등이 있다. 그리고 신약후보물질 개발을 위한 국제공동연구도 성공적으로 이루어졌으며 ‘지방세포 선택적 형광표지제 개발’, ‘줄기세포 분화촉진제 개발’ 등의 BT연구 분야에도 한국화합물은행 화합물이 유용하게 활용되고 있다.

• 표 4. 화합물 활용도 및 활용성과

  약효검색 활용도	· 연평균: >100건 산·학·연 연구개발사업 지원(연평균 >40만종 화합물 제공) · 누적 활용: >600개 과제에 화합물 제공(누적 >450만종 화합물 제공활용)
  신약 후보물질 도출기여 사례	· 항암제 후보물질개발 - 국내기업 기술이전(2015) · 바이러스치료제 후보물질개발 - 다국적제약사 기술이전(2014) · 녹내장치료제 후보물질개발 - 국내기업(국제약품) 기술이전(2013) · 비만/당뇨치료제 후보물질개발(DGAT1) - 국내기업(한독약품) 기술이전(2012) · 신개념 골다공증치료제 후보물질개발(TAZ) - 국내기업(신풍제약) 기술이전(2011) · 국제공동연구(신규항암제표적발굴연구) - 다국적제약사(Eli Lilly) 기술료수입(2010) · 지방세포 선택적 형광표지제 개발(2011)

• 한국화합물은행은 잠재적 무한 가치를 가지는 화합물 및 관련정보를 대량으로 수집·관리하는 국가 핵심 인프라기관으로 약물성, 다양성, 독창성이 우수한 다양한 화합물의 확보와 더불어 화합물을 활용하는 연구자 입장에서 연구자들의 연구편의성 향상 및 연구효율 제고를 위해 노력하고 있다.
  
  
  
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  한국화합물은행
  미래부지정 화합물 연구성과물 관리·유통 전담기관
  홈페이지: http://www.chembank.org
  이 메 일: chembank@krict.re.kr
  대표전화: 042-860-7190
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